ЧТО ВАЖНО ЗНАТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АЛЛЕРГИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Профессор И. В. Василевский

Белорусский государственный медицинский университет

По данным международных эпидемиологических исследований, лекарственные средства (ЛС) полу­чают не менее 80–90% беременных женщин. Наряду с препаратами железа и витаминно-минеральными комплексами к числу наиболее часто назначаемых фармакологических групп относятся ЛС, потенци­ально опасные для матери и плода. Применение ЛС во время беременности остается одним из наиболее сложных и плохо изученных вопросов практической медицины и приоритетным направлением в области изучения их безопасности.

ВОЗ констатирует, что за последние десятилетия медикаментозная нагрузка на беременных женщин значительно возросла. Это связано как с ухудшением здоровья населения в целом, включая женщин фертиль­ного возраста, так и с повышением среднего возраста материнства. Следствием этого факта является необ­ходимость лекарственного сопровождения предше­ствующих беременности диагностируемых болезней. Сложность проблемы безопасности применения ЛС связана с тем, что медикаменты могут воздействовать как на половые клетки (на процессы их формирова­ния и функционирования), так и на сам многоступенча­тый процесс беременности, то есть на оплодотворение, имплантацию, эмбрио- и фетогенез. Вопрос гестаци­онной лекарственной безопасности особенно актуален при незапланированной беременности.

В практической работе медицинские работники испытывают трудности в тактике ведения беремен­ных женщин, страдающих аллергическими заболе­ваниями. В литературе приводятся статистические данные о том, что каждая пятая беременная женщина страдает аллергией, прежде всего бронхиальной аст­мой и аллергическим ринитом. Указанная патология отрицательно влияет на качество жизни матери, но, главное, может иметь неблагоприятное воздействие на развивающийся плод в случаях осложнения тече­ния беременности.

Важно отметить, что многие беременные жен­щины, не получая правильной информации об осо­бенностях фармакотерапии по поводу имеющейся у них аллергии, сомневаются в продолжении приема ранее назначенных ЛС, опасаясь неблагоприятного воздействия на будущего ребенка. Ситуация усугубляется еще тем, что многие медицинские работники по данному вопросу могут представить недостаточно правильную информацию. Назначение ЛС беремен­ной женщине является одной из сложных проблем для врача, фельдшера, акушерки. Для рационального назначения ЛС в подобных ситуациях медицинский работник должен иметь представления о фармакоки­нетике препаратов в организме беременной и в слож­ной системе «мать – плацента – плод – амниотиче­ская жидкость».

Беременность – нормальный процесс, сопрово­ждающийся глубокими сдвигами различных функ­ций женского организма, направленными на обеспе­чение потребностей плода и резервов, позволяющих ему непрерывно расти и развиваться, и на компен­сацию тех физиологических изменений в организме матери, которые при этом происходят. Как и в общей популяции, у беременных наблюдаются широкая распространенность и ежегодный рост заболеваемо­сти аллергическими заболеваниями. При обращении беременной к медицинским работникам последние прежде всего должны оценить влияние аллергиче­ских заболеваний на течение беременности и разви­тие плода, влияние беременности на течение аллер­гических заболеваний, а также определить тактику ведения пациентов с аллергическими заболеваниями и меры профилактики обострений. Абсолютно до­казано, что наличие аллергических заболеваний не является противопоказанием для беременности и рождения ребенка, однако у беременных возможно обострение аллергических заболеваний.

Анализируя возможные клинико-фармакологиче­ские подходы к лечению аллергических заболеваний у беременных, необходимо напомнить о главных особен­ностях фармакокинетики ЛС у беременных женщин. Академик РАН, профессор В. Г. Кукес и соавт. выделя­ют главные отличия фармакокинетики ЛС у беремен­ных. Прежде всего это особенности всасывания ЛС. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замед­лению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повы­шена в результате увеличения времени нахождения в кишечнике за счет снижения его моторики.

Существенные отличия у беременных имеют осо­бенности распределения ЛС. В частности, во время беременности изменения объема циркулирующей крови (ОЦК), количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС. 4

Так, увеличение объема внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у бе­ременной, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению кон­центрации некоторых препаратов в плазме крови бе­ременных в сравнении с не беременными. Во время беременности отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы (прежде всего с альбумином), что обусловлено снижением их количества. Указанное состояние приводит к тому, что концентрация сво­бодной фракции ЛС может значительно повышаться.

Во время беременности имеет место разнонаправ­ленное изменение многих печеночных ферментов, осуществляющих метаболизм ЛС. У беременных от­мечается снижение дезинтоксикационной функции печени, которая играет чрезвычайно важную роль в поддержании гормонального равновесия, необходи­мого для вынашивания беременности. Результатом этого являются изменение чувствительности орга­низма беременной к ЛС и значительное возрастание опасности возникновения лекарственной аллергии. Следует помнить о том, что метаболизм ЛС в орга­низме женщины, страдающей поздним гестозом, де­компенсированным пороком сердца, артериальной гипертензией, хроническими заболеваниями печени и почек, отличается, порой значительно, от метабо­лизма ЛС в организме здоровой женщины. Суще­ственные отличия у беременных имеют процессы выведения ЛС. В связи со значительным увеличени­ем скорости клубочковой фильтрации у беременных (70%) и снижением связывания с белками элимина­ция ЛС, то есть выведение из организма, возрастает.

Большого внимания заслуживает информация о состоянии плаценты у беременных женщин с ал­лергическими заболеваниями. Как известно, пла­цента является ключевым регулятором созревания плода. Основные функции плаценты заключаются в обеспечении питания, дыхания и метаболизма плода. Экскреторная и эндокринная функции пла­центы направлены на поддержание оптимального гомеостаза в системе «мать – плод». При аллерги­ческих заболеваниях плацентарная функция может быть нарушена.

О каких же основных принципах гестационной безопасности (в первую очередь для развивающего­ся плода) при лечении аллергических заболеваний у беременных женщин следует помнить медицинскому работнику? Ответ на этот вопрос вытекает, прежде всего, из классических принципов фармакотерапии беременных, основные положения которых можно представить следующим образом:

  • ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как через плаценту проходят большинство ЛС;
  • проницаемость плаценты возрастает к 32–35-й не­деле беременности, стрессовые состояния, гестозы мо­гут повышать проницаемость плаценты; однако при сахарном диабете, артериальной гипертензии на позд­них сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока;
  • потенциальная польза от применения ЛС долж­на превышать потенциальный риск для беременной и плода;
  • фармакологические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться;
  • некоторые ЛС могут оказывать отсроченное не­благоприятное действие на плод;
  • изменение фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяет необходимость проведения соответствующей коррекции разовой до­зы, кратности назначения и пути введения;
  • длительность действия ЛС у плода, включая не­желательные эффекты, существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инак­тивации и выведения.

 

Все ЛС имеют различную степень влияния на те­чение беременности и развитие плода. Согласно об­щепринятому положению выделяют категории риска применения ЛС в данных ситуациях (классификация U.S. Food and Drug Administration – FDA) (табл. 1).

Таблица 1. Категории риска для плода (по FDA)

Категория Интерпретация
А Контролируемые исследования показывают отсутствие риска. Адекватные контролируемые исследования на беременных продемонстрировали отсутствие риска для плода в любом триместре беременности
В Нет доказательств риска у людей. Адекватные контролируемые исследования на беременных не показали увеличение риска для плода, несмотря на побочные эффекты у животных, или при отсутствии адекватных исследований на людях исследования на животных показывают отсутствие риска для плода. Шанс риска для плода минимальный, но возможный
С Риск не может быть исключен. Адекватные контролируемые исследования на людях недостаточны, иссле­дования на животных показывают риск для плода или недостаточны. Существует шанс вреда для плода, но потенциальная польза может превысить потенциальный риск
D Существуют доказательства риска. Исследования на людях, исследовательские или постмаркетинговые данные демонстрируют риск для плода. Тем не менее потенциальная польза от приема препарата может превысить потенциальный риск
X Противопоказаны при беременности. Исследования на животных или людях, исследовательские или пост­маркетинговые отчеты демонстрируют доказательства аномалий плода, или риск однозначно перевешивает пользу для пациентки

 

В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA:

  • А – отсутствие риска;
  • В (best – лучшие) – нет доказательств риска;
  • С (caution – осторожность) – риск не исключен;
  • D (dangerous – опасные) – риск доказан;
  • Х – противопоказаны при беременности.

 

Аллергические заболевания имеют сложный ме­ханизм возникновения и различных клинических проявлений. На сегодняшний день известны много­численные медиаторы аллергии, участвующие в патогенезе данной патологии, но, как указывает ве­дущий специалист по данной проблеме профессор И. С. Гущин, «гистамин является обязательным участ- ником практически всех клинических проявлений аллергии. Именно поэтому антагонисты этого меди­атора аллергии были, есть и останутся важнейшими и наиболее широко используемыми противоаллерги­ческими лекарственными средствами». Указанный подход фармакотерапии аллергических заболеваний в полной мере относится и к беременным женщинам, страдающим такими заболеваниями.

В свете имеющихся представлений о патогенезе аллергических заболеваний, роли различных меди­аторов аллергии в практическом плане актуальным остается вопрос о применении антигистаминных ЛС при лечении аллергических заболеваний у пациен­тов, включая беременных женщин. Ведущие специ­алисты по данной проблеме, анализируя перспек­тиву совершенствования противоаллергического действия Н1-антигистаминных ЛС, обосновывают их уникальность. В последнее время научно обосно­вано создание новых классов противоаллергических средств полифункционального действия, объеди­няющих в себе Н1-антигистаминную активность и способность тормозить активацию клеток-мишеней аллергии и, соответственно, образование и секрецию проаллергических молекулярных посредников.

В международном документе Всемирной орга­низации по аллергии (WAO, White Book on Allergy, 2011–2012) приведены диагностические и терапев­тические алгоритмы лечения аллергических забо­леваний на базе доказательной медицины. Крайне важен тот факт, что «фармакотерапии принадлежит ключевое значение в лечении аллергических заболе­ваний, поскольку она позволяет не только контроли­ровать симптомы, но и улучшить качество жизни». Говоря о медикаментозном лечении и профилакти­ке аллергических заболеваний, следует вспомнить о наличии двух общепринятых поколений анти- гистаминных ЛС.

Антигистаминные препараты первого поколе­ния. Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связыва­ются с Н1-рецепторами, что обусловливает использо­вание довольно высоких доз. Для них наиболее харак­терны следующие фармакологические свойства.

  • Седативное действие определяется тем, что большинство антигистаминных ЛС первой ге­нерации, легко растворяясь в липидах, хорошо про­никают через гемато-энцефалический барьер и свя­зываются с Н1-рецепторами головного мозга. Воз­можно, их седативный эффект складывается из бло­кирования центральных серотониновых и ацетил- холиновых рецепторов. Степень седативного эф­фекта ЛС первого поколения варьирует у различных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алко­голем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные. Редко вместо седации возникает психомоторное возбуждение (ча­ще в среднетерапевтических дозах).
  • Анксиолитическое действие, свойственное ги­дроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
  • Атропиноподобные реакции, связанные с анти­холинергическими свойствами препаратов, наибо­лее характерны для этаноламинов и этилендиами­нов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, за­держкой мочи, запорами, тахикардией и нарушени­ями зрения. Эти свойства обеспечивают эффек- тивность обсуждаемых средств при неаллергиче­ском рините. В то же время они могут усилить об­струкцию при бронхиальной астме (в связи с увели­чением вязкости мокроты), вызвать обострение гла­укомы.
  • Противорвотный и противоукачивающий эф­фект также, вероятно, связан с центральным холи­нолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные средства (дифенгидрамин, проме­тазин) уменьшают стимуляцию вестибулярных ре­цепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
  • Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает сим­птомы паркинсонизма, что обусловлено централь­ным ингибированием эффектов ацетилхолина.
  • Противокашлевое действие наиболее харак­терно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевый центр в продолговатом мозге.
  • Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.
  • Альфа1-блокирующий эффект с перифериче­ской вазодилятацией, особенно присущий антиги­стаминным препаратам фенотиазинового ряда, мо­жет приводить к транзиторному снижению артери­ального давления у чувствительных лиц.
  • Местноанестезирующее действие характерно для большинства антигистаминных средств (возни­кает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают систем­ными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и разви­тием желудочковой тахикардии.

9Тахифилаксия: снижение антигистаминной ак­тивности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования ЛС.

9Следует отметить, что антигистаминные пре­параты первого поколения отличаются от препара­тов второго поколения кратковременностью воздей­ствия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Положительным является тот факт, что многие из них выпускаются в форме для парентерального введения, что позволяет использовать их в случае неотложной терапии острых аллергических реакций.

 

Антигистаминные препараты второго поко­ления. В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектом и отличаются большей избирательностью действия на Н1-рецепторы. Наиболее общими для них являются следующие свойства.

  • Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на аце­тилхолиновые и серотониновые рецепторы.
  • Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может до­стигаться за счет высокого связывания с белком, ку­муляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
  • Минимальный седативный эффект при исполь­зовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнце­фалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У особенно чувствитель­ных лиц может наблюдаться умеренная сонливость.
  • Отсутствие тахифилаксии (толерантности) при длительном применении.
  • Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увели­чивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интракона­золом), макролидами (эритромицином и кларитро­мицином), антидепрессантами (флуоксетином, сер­тралином и пароксетином), при употреблении грейп­фрутового сока, а также у пациентов с выраженны­ми нарушениями функции печени.
  • Отсутствие парентеральных форм, однако не­которые из них (азеластин, левокабастин) имеются в виде форм для местного применения.

 

Крайне важной клинико-фармакологической харак­теристикой антигистаминных ЛС второго поколения является их активность не только в ранней фазе аллер­гического процесса, обусловленной действием гиста­мина, но и в поздней фазе, в которой кроме гистамина принимают участие многие биологически активные вещества. Именно поздняя фаза способствует хро­низации течения различных аллергических заболе­ваний, рецидивированию их во время беременности.

В табл. 2 приведены данные по категории риска для плода согласно FDA и TERIS-рейтингу (величи­не тератогенного риска) для основных антиаллерги­ческих ЛС.

Во время беременности необходимо назначать только те ЛС, которые не оказывают неблагоприят­ного влияния на плод. Выделяют несколько видов неблагоприятного воздействия лекарств на плод: эмбриотоксическое (гибель эмбриона и прерывание беременности), тератогенное (развитие врожденных уродств), фетотоксическое (негативные воздействия, не сопровождающиеся развитием тератогенных эф­фектов). Основными целями лечения аллергических заболеваний у беременных являются купирование симптомов заболевания или перевод в состояние мак­симальной безопасности для матери и плода во вре­мя беременности и родов и сохранение нормального функционирования дыхательной, сердечно-сосуди­стой и других систем организма, снижение частоты и тяжести обострений аллергических заболеваний. При назначении лекарств во время беременности следует иметь в виду, что почти все они могут про­ходить через плаценту.

Одним из распространенных аллергических забо­леваний у беременных является аллергический ринит, который необходимо дифференцировать с ринитом беременных и другими формами ринита. Беремен­ные женщины особенно чувствительны к наруше­нию газообмена и гипоксии, в связи с чем контроль за симптомами ринита имеет важное практическое значение. По приблизительным оценкам, ринитом беременных страдают от 50 до 70% женщин. Симп- томы заболевания обычно начинаются после второго месяца беременности и исчезают в течение 2 недель после родов. Считается, что затруднение носового дыхания из-за заложенности носа у них, как прави­ло, обусловливается влиянием прогестерона. При аллергическом рините, в отличие от ринитов другой этиологии, основными причинами являются различ­ные аллергены: пыльца растений, бытовые, эпидер­мальные, пищевые аллергенные факторы. Основные симптомы аллергического ринита (отек слизистой оболочки носа, зуд, ринорею и чихание) беременные переносят более тяжело. Заложенность носа при­водит к затруднению носового дыхания и дыханию через рот, что обусловливает сухость слизистых обо­лочек, першение в горле, нарушение сна. При сенси­билизации к бытовым аллергенам отечность слизи­стой оболочки носа и пароксизмы чихания сильнее всего проявляются ночью и по утрам; нередко зало­женность носа более выражена с той стороны, на ко­торой спит пациентка. При сезонном аллергическом рините у беременной все симптомы развиваются в тот же период года, что и до беременности. Аллерги­ческий ринит у беременных, как правило, сочетается с неназальными проявлениями аллергии: аллергиче­ским конъюнктивитом, бронхиальной астмой и др.

Таблица 2. Применение ЛС для лечения аллергических заболеваний при беременности

Лекарственное средство Категория риска по FDA TERIS-рейтинг (величина тератогенного риска / качество

и количество данных)

Антигистаминные препараты первого поколения
Дифенгидрамин В Небольшой / от «достаточны» до «убедительны»
Клемастин В Небольшой / от «ограничены» до «достаточны»
Ципрогептадин В Нет контролируемых данных
Квифенадин С Нет контролируемых данных
Хлоропирамин С Нет контролируемых данных
Мебгидролин С Нет контролируемых данных
Антигистаминные препараты второго поколения
Лоратадин В Небольшой / достаточны
Цетиризин В Небольшой / от «ограничены» до «достаточны»
Левоцетиризин В Нет контролируемых данных
Хлорфенирамин В Небольшой / от «достаточны» до «убедительны»
Деcлоратадин С Нет контролируемых данных
Фексофенадин С Не определен / очень ограничены
Эбастин С Нет контролируемых данных
Диметинден С Нет контролируемых данных
Азеластин С Нет контролируемых данных
Интраназальные глюкокортикостероиды
Будесонид В Небольшой / от «ограничены» до «достаточны»
Беклометазон С Небольшой / от «ограничены» до «достаточны»
Флютиказон С Нет контролируемых данных
Мометазон С Не определен / ограничены
Триамциналон С Нет контролируемых данных
Деконгестанты
Оксиметазолин С Небольшой / от «ограничены» до «достаточны»
Кромоны
Кромоглициевая кислота В Небольшой / от «достаточно» до «убедительно»
Недокромил В Не определен / очень ограничены
Антилейкотриеновые лекарственные средства
Монтелукаст С Минимальный / очень ограничены

 

Ряд авторов в качестве препаратов выбора во время беременности ранее рекомендовали антиги­стаминные ЛС первого поколения. Рекомендации были основаны на длительном использовании этих препаратов и обнадеживающих данных, получен­ных при применении на животных и у людей. Од­нако современные руководства не рекомендуют ис­пользовать антигистаминные ЛС первого поколения для лечения аллергического ринита из-за низкого соотношения риска и пользы даже у не беременных пациенток, а также по причине их низкой селектив­ности, седативного и антихолинергического эффекта. Более благоприятными считаются антигистамин­ные ЛС второго поколения, прежде всего цетиризин (см. табл. 2), которые более эффективны и имеют меньшее количество побочных эффектов. В настоя­щее время среди всех антигистаминных ЛС большим преимуществом обладает левоцетиризин. В табл. 2 показано, что согласно FDA левоцетиризин относит­ся к В категории риска для плода. В настоящее время уточняются особенности его применения у беремен­ных, но с учетом положительных свойств указан­ный препарат заслуживает внимания медицинских работников. Основные эффекты левоцетиризина следующие:

  • селективность связывания с Н1-рецептором ги­стамина у препарата в 2 раза выше, чем у цетиризи­на; примечательно, что эффективность данного ЛС при лечении любых видов аллергии также превосхо­дит таковую цетиризина в 2 раза;
  • не связывается с мускариновыми рецепторами;
  • в терапевтических дозах не проходит через ге­матоэнцефалический барьер;
  • после приема первой дозы у 50% пациентов эф­фект наступает через 12 мин, спустя 1 ч – у 55% па­циентов;
  • блокирует как раннюю, так и позднюю фазу ал­лергической реакции (то есть имеет более широкий противовоспалительный эффект);
  • уменьшает продукцию лейкотриенов на началь­ном этапе их образования;
  • подавляет инфильтрацию эозинофилов;
  • ингибирует продукцию цитокинов и адгезив­ных молекул;
  • не взаимодействует с системой цитохрома Р450 (возможен одновременный прием с макролидами и противогрибковыми ЛС);
  • не приводит к развитию толерантности при дли­тельном применении;
  • обладает выраженным противозудным эффек­том;
  • доказано, что в организме человека левоцетири­зин не подвергается инверсии, то есть не происходит образования декстроцетиризина, что свидетельству­ет о стабильности вещества;
  • обладает в 600 раз большей избирательностью к Н1-гистаминовым рецепторам, чем к другим ре­цепторам и ионным каналам, близким по структуре.

Среди аллергодерматозов у беременных наиболее часто встречаются атопический дерматит, распро­страненность которого у них составляет от 30 до 50% всех случаев. У большинства беременных женщин признаки атопического дерматита развиваются в первые два триместра гестации. Наиболее типичные симптомы атопического дерматита у беременных – резко выраженный зуд и сухость кожи, приводящие к развитию бессонницы и астеноневротических ре­акций, а также кожные высыпания. Атопический дерматит у беременных чаще всего локализуется на коже в области шеи, локтевых сгибов, подколенных областях, нередко отмечается в области сосков. Зача­стую атопический дерматит осложняется вторичной гнойной инфекцией. Фармакотерапия атопического дерматита во время беременности требует особых мер предосторожности относительно безопасности плода. Антигистаминные препараты первого поколе­ния ранее рекомендовались как наиболее изученные и безопасные при беременности. Тем не менее в на­стоящее время накоплено достаточно информации, подтверждающей безопасность антигистаминных ЛС второго поколения, что вместе с отсутствием се­дативных и других побочных эффектов по сравнению с препаратами первого поколения дает право пред­почитать именно их назначение при беременности. Антигистаминных ЛС первого поколения необходи­мо избегать в течение первого триместра, предпочте- ние следует отдавать препаратам второго поколения (цетиризину, лоратадину). В литературе ряд авто­ров указывают на тот факт, что недавно введенные в клиническую практику ингибиторы кальцийневрина (пимекролимус и такролимус), хотя и эффективны при лечении атопического дерматита, из-за отсут­ствия данных о гестационной безопасности не реко­мендуются для применения беременным женщинам.

Фармакотерапия при атопическом дерматите у беременных включает различные местные средства, обладающие смягчающим, увлажняющим, кератоли­тическим, антибактериальным, противогрибковым и другими свойствами. Для быстрого устранения вос­паления и зуда у беременных при обострении ато­пического дерматита используют топические глюко­кортикоиды (ТГК). В табл. 3 представлены основные ТГК согласно европейской классификации их клини­ческой эффективности.

Следует подчеркнуть, что у беременных пред­почтение отдается высокоактивным негалогенизи­рованным (без фтора и хлора) ТГК, отличающимся высоким профилем местной и системной безопас­ности. Критериями выбора также являются инди­видуальный подбор формы, удобное применение, возможность нанесения на широкие площади. Из нефторированных ТГК для наружного применения при атопическом дерматите используются гидро­кортизона ацетат (гидрокортизоновая мазь), гидро­кортизона бутират («Локоид»), преднизолон (пред­низолоновая мазь), мометазона фуроат («Элоком»), метилпреднизолона ацепонат («Адвантан»). Для облегчения зуда, снятия шелушения и увлажнения поврежденного кожного покрова при атопическом дерматите у беременных разрешено применять в лю­

Таблица 3. Европейская классификация ТГК в зависимости от их активности

Лекарственное средство Торговое название, форма выпуска
Класс I (cлабый)
Гидрокортизона ацетат Гидрокортизоновая мазь (мазь 1%)
Преднизолон Преднизолоновая мазь (мазь 0,5%)
Класс II (умеренный)
Флуметазона пивалат Локакортен (мазь 0,02%)
Класс III (сильный)
Бетаметазона валерат Целестодерм-В (крем и мазь 0,1%)
Гидрокортизона 17-бутират Локоид (крем, мазь, липокрем 0,1%)
Метилпреднизолона ацепонат Адвантан (крем, мазь, жирная мазь, эмульсия 0,1%)
Мометазона фуроат Элоком (крем, мазь, лосьон 0,1%)
Триамцинолона ацетонид Полькортолон (крем, мазь 0,1%)
Флуоциналона ацетонид Флуцинар (мазь, гель 0,025%)
Класс IV (очень сильный)
Клобетазола пропионат Дермовейт (крем, мазь 0,05%)

бом триместре и с первых дней лактации «Бепантен» в виде крема.

В практической деятельности при наблюдении за беременной женщиной, страдающей бронхиальной астмой, должны тщательно анализироваться ряд по­казателей состояния как матери, так и плода. Пре­жде всего следует обратить внимание на мониторинг функции легких у женщины – регулярно контроли­ровать пиковую скорость выдоха (ПСВ), которая должна быть не менее 70% от максимальной, объем форсированного выдоха (ОФВ), проводить компью­терную флоуметрию. Внимание медицинских ра­ботников должно быть обращено на наличие суще­ственной зависимости между сниженной функцией легких у женщин с бронхиальной астмой и преждевременными родами – это подтверждает тот факт, что тяжелая степень астмы является фактором риска не­благоприятных исходов беременности. Беременной с бронхиальной астмой надлежит измерять ПСВ с помощью пикфлоуметра дважды в день для раннего выявления нарушений дыхательной функции. Бере­менная должна знать, что при длительном снижении ПСВ более чем на 20% необходимо обратиться к вра­чу. Падение ПСВ более чем на 50% от максималь­ного для пациентки уровня требует госпитализации в отделение интенсивной терапии. У беременных, страдающих тяжелой формой бронхиальной астмы (особенно неконтролируемой астмой), как правило, тяжелее протекает гестоз как первой, так и второй половины беременности. У таких пациенток часто развивается неукротимая рвота, что может приво­дить к прерыванию беременности. Мониторинг пло­да определяется степенью контроля астмы у матери и ультразвуковым исследованием и КТГ-оценкой со­стояния плода.

Профессор Л. В. Лусс, известный специалист по освещаемой проблеме, указывает на то, что ухудше­ние состояния и обострение бронхиальной астмы у женщин в основном отмечаются с 24–36-й недели бе­ременности. Именно на этом сроке гестации проис­ходят уплощение диафрагмы, некоторое повышение внутригрудного давления за счет растущей матки и рост потребности в кислороде (примерно на 30%). У плода артериальное парциальное давление кисло­рода (рО2) составляет лишь 1/3 или 1/4 от рО2 взрос­лого человека, поэтому плод очень чувствителен к гипоксии. Длительная гипоксия может приводить к преждевременно развивающимся регрессивным из­менениям ворсинок плаценты, затрудняющим газо- обмен, и способствовать развитию внутриутробной гипотрофии плода.

В международном согласительном документе GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме. Глобальная стратегия по лечению и профи­лактике бронхиальной астмы, пересмотр 2014 г. с добавлениями 2017 г.) в разделе главы 3 о лечении бронхиальной астмы в особых популяциях или в особых условиях, включая лечение беременных жен­щин, подчеркивается, что «несмотря на наличие об­щих опасений в отношении применения каких-либо ЛС во время беременности, преимущества активного лечения бронхиальной астмы при беременности зна­чительно перевешивают любые возможные риски, обусловленные применением обычного препарата для контроля заболевания и препаратов неотложной помощи (уровень доказательности А)». Далее ука­зывается, что «использование ингаляционных кор­тикостероидов (ИКС), β2-агонистов, монтелукаста или теофиллина не сопровождается увеличением ча­стоты пороков развития плода. Терапия ИКС предот­вращает обострение бронхиальной астмы во время беременности (уровень доказательности А), а отме­на ИКС во время беременности является значимым фактором риска обострений (уровень доказательно­сти А)». На основании многочисленных исследова­ний по гестационной безопасности фармакотерапии астмы у беременных женщин эксперты – авторы про­екта GINA – считают, что «в целом, учитывая дан­ные о нежелательных исходах при беременности в результате обострений (уровень доказательности А) и о безопасности обычных доз ИКС и ДДБА (уровень доказательности А), нецелесообразно снижение ин­тенсивности терапии (даже управляемое) до родов».

Следует указать на то, что объем ступенчатой фар­макотерапии бронхиальной астмы у беременных жен­щин для достижения контроля заболевания согласно национальным документам (стандартам) не отличает­ся от рекомендуемых для всех пациентов с бронхи­альной астмой. При назначении короткодействую­щих β2-агонистов (КДБА) для купирования острых симптомов заболевания наиболее целесообразным с позиций клинической фармакологии является ис­пользование сальбутамола. Однако необходимо пом­нить, что сальбутамол может вызывать тахикардию, гипергликемию у матери и плода, застой по большо­му кругу кровообращения у матери, нарушение кро­вообращения в сетчатке и ретинопатию у новорож­денных. Имеются указания о том, что сальбутамол в виде «Вентолина» лучше переносится беременными, у большинства из которых имеется повышенная чувстви­тельность верхних дыхательных путей к любым ЛС и склонность к рвотным реакциям.

Монотерапию КДБА длительно использовать не рекомендуется. По последним данным, длительное применение этих препаратов приводит к увеличению летальности от бронхиальной астмы. Ингаляцион­ный М-холиноблокатор в виде ипратропия бромида («Атровент») может быть использован для купирова­ния легкого приступа астмы, тем более что при ин­галяционном пути введения ЛС плохо всасывается слизистой оболочкой бронхиального дерева и, сле­довательно, оказывает минимальное воздействие на плод. Беременным женщинам с интермиттирующей астмой при необходимости приема КДБА чаще 2 раз в неделю должна быть назначена долгосрочная ба­зисная терапия.

В случае тяжелой персистирующей астмы Груп­па по изучению астмы при беременности (Asthma 10

and Pregnancy Working Group) рекомендует в каче­стве ЛС выбора комбинацию β2-агонистов длитель­ного действия и ингаляционных глюкокортикоидов. Применение такой же терапии возможно в случае умеренной персистирующей астмы. В этом случае сальметерол предпочтительней формотерола из-за более длительного опыта его применения и наибо­лее полного изучения среди аналогов. Из ингаля­ционных глюкокортикоидов препаратом выбора яв­ляется будесонид. Это единственное ЛС из данной группы, относящееся к категории безопасности В по классификации FDA. Многочисленные исследо­вания подтвердили, что применение будесонида в виде ингаляций не было ассоциировано с появлени­ем каких-либо врожденных аномалий. В то же время его использование может вызвать преждевременные роды и негативно повлиять на вес (снижение массы тела) новорожденных.

Согласно рекомендациям Группы по изучению астмы при беременности, теофиллин в рекомендо­ванных дозах является альтернативой ИКС у бере­менных пациенток с легкой персистирующей астмой. Также его можно добавить к глюкокортикоидам при лечении умеренной и тяжелой персистирующей аст­мы. С учетом значимого снижения клиренса теофил­лина в третьем триместре оптимально исследование концентрации теофиллина в крови. Следует также учитывать, что теофиллин свободно проходит через плаценту, его концентрация в крови плода сопоста­вима с материнской, при его применении в высоких дозах незадолго до родов у новорожденного воз­можна тахикардия, а при длительном применении – развитие синдрома отмены. Предполагается (но не доказана) связь применения теофиллина во время беременности с преэклампсией и повышенным ри­ском преждевременных родов. В целом теофиллин относится к ЛС второй и третьей линии при лечении бронхиальной астмы (при остром приступе его при­менение нецелесообразно).

Информация о безопасности ингибиторов лейко­триеновых рецепторов при бронхиальной астме во время беременности в настоящее время ограничена. В случаях когда женщина контролировала течение астмы применением монтелукаста, прерывать те­рапию данным ЛС при наступлении беременности не рекомендуется. Тем более что по классификации FDA монтелукаст относится к категории безопасно­сти В. Относительно тактики аллерген-специфиче­ской иммунотерапии (АСИТ) бронхиальной астмы во время беременности необходимо следовать таким рекомендациям. При назначении АСИТ необходимо предупредить пациентку, чтобы она не планировала беременность на период ее проведения. В случаях же если беременность возникла на фоне АСИТ, лече­ние рекомендуется продолжить; однако беременным АСИТ не назначается.

В табл. 4 приведены данные по категории без­опасности согласно FDA для основных противоаст­матических ЛС.

Таблица 4. Критерии безопасности по FDA для основных противоастматических ЛС (с модификацией автора)

Лекарственное средство Категория безопасности

по FDA

Бета-агонисты короткого действия
Сальбутамол С
Бета-агонисты длительного действия
Сальметерол С
Формотерол С
Ингаляционные кортикостероиды
Бекламетазон С
Будесонид В
Флунизолид С
Флутиказон С
Мометазон С
Триамциналон С
Кромоны
Кромоглин В
Недокромил В
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов
Монтелукаст В
Зафирлукаст В
Зилеутон С
Теофиллины
Теофиллин С

Как видно из табл. 4, несколько используемых при лечении бронхиальной астмы ЛС отнесены к категории В, и применение препаратов указанной категории в период беременности считается предпо­чтительным. Большинство же представленных ЛС отнесено к категории С. Результаты исследований по ретроспективному анализу течения беременности и родов и наличия врожденных мальформаций у де­тей, матери которых получали какой-либо препарат, отдельные рандомизированные исследования позво­ляют проводить полноценную терапию любых за­болеваний в период гестации препаратами из катего- рии С по FDA. На наш взгляд, в каждой конкретной ситуации, с учетом фармакологического анамнеза, следует тщательно оценивать возможности исполь­зования требуемых для лечения бронхиальной астмы ЛС с позиций клинической фармакологии.

С целью информирования медицинских работни­ков в табл. 5 представлены обобщенные литератур­ные данные о рекомендуемой оптимальной фарма­котерапии аллергических заболеваний у беременных женщин в соответствии с принципами доказательной медицины и обязательного соблюдения требований о гестационной безопасности.

и альтернативные препараты

Нозологическая форма Следует избегать Альтернативные препараты
Аллергический ринит Оральные/интраназальные противоотечные средства, интраназальные антигистаминные ЛС Предпочтительны интраназальные стероиды, прежде всего будесонид
Системные антигистаминные препараты первого поколения Цетиризин, лоратадин
Большинство системных антигистаминных препаратов второго поколения Цетиризин, лоратадин
Ринит беременных Интраназальные антигистаминные ЛС Осторожно пытаться использовать интраназальные стероиды
Бронхиальная астма Системные кортикостероиды Ингаляционные кортикостероиды, предпочтительным является будесонид
Большинство ингаляционных β-агонистов длительного действия Сальметерол
Зилеутон Монтелукаст, зафирлукаст
Атопический дерматит УФО-терапия, ингибиторы кальцийневрина и топические стероиды высокой активности Негалогенизированные топические стероиды
Анафилаксия Кожные аллергологические пробы (in vivo) Определение специфических IgE (in vitro), эпинефрин по показаниям
Рецидивируюшая крапивни­ца/отек Квинке Метотрексат, циклоспорин, азатиоприн Цетиризин, лоратадин
Лекарственная аллергия Кожные аллергологические пробы (in vivo) Определение специфических IgE (in vitro)

 

Многие вопросы фармакотерапии беременных женщин продолжают обсуждаться и постоянно по­полняются новыми данными. Задача медицинских работников при лечении беременных с аллергиче­скими заболеваниями состоит в грамотном исполь­зовании имеющихся сведений по клинической фар­макологии применяемых у данных пациентов ЛС с максимальным соблюдением принципов гестаци­онной безопасности.

Использованная литература

  1. Василевский И. В. Современные клинико-фар­макологические подходы к лечению аллергических заболеваний / И. В. Василевский, С. В. Федорович // Аллергология. Профпатология. Гигиена. Дерматоло­гия. – Минск. – 2014. – С. 143–155.
  2. Василевский И. В. Антигистаминные лекар­ственные средства / Клиническая фармакология: учеб. пособие / И. В. Василевский, Е. Н. Скепьян; под ред. проф. М. К. Кевры. – Минск, 2015. – С. 293–307.
  3. Василевский И. В. Использование монтелукаста (Синглон) – новая стратегия лечения аллергических заболеваний // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2016. – № 4. – С. 77–78.
  4. Василевский И. В. Гестационная безопасность при фармакотерапии беременных женщин, страда­ющих бронхиальной астмой // Аллергология и имму­нология. – 2017. – Т. 18, № 3. – С. 182.
  5. Василевский И. В. Гестационная безопасность при фармакотерапии бронхиальной астмы у бере­менных женщин // Международные обзоры: клини­ческая практика и здоровье. – 2018. – № 2. – С. 4–18.
  6. Лусс Л. В. Аллергия и беременность // Доктор Ру. – 2011. – № 3. – С. 36–43.
  7. Решетько О. В. Фармакологическая безопас­ность при беременности: систематический обзор применения потенциально тератогенных лекар­ственных средств / О. В. Решетько, К. А. Луцевич, И. И. Санина // Педиатрическая фармакология. – 2017. – № 2. – С. 127–141.