Профессор И. В. Василевский

Белорусский государственный медицинский университет

По данным международных эпидемиологических исследований, лекарственные средства (ЛС) полу­чают не менее 80–90% беременных женщин. Наряду с препаратами железа и витаминно-минеральными комплексами к числу наиболее часто назначаемых фармакологических групп относятся ЛС, потенци­ально опасные для матери и плода. Применение ЛС во время беременности остается одним из наиболее сложных и плохо изученных вопросов практической медицины и приоритетным направлением в области изучения их безопасности.

ВОЗ констатирует, что за последние десятилетия медикаментозная нагрузка на беременных женщин значительно возросла. Это связано как с ухудшением здоровья населения в целом, включая женщин фертиль­ного возраста, так и с повышением среднего возраста материнства. Следствием этого факта является необ­ходимость лекарственного сопровождения предше­ствующих беременности диагностируемых болезней. Сложность проблемы безопасности применения ЛС связана с тем, что медикаменты могут воздействовать как на половые клетки (на процессы их формирова­ния и функционирования), так и на сам многоступенча­тый процесс беременности, то есть на оплодотворение, имплантацию, эмбрио- и фетогенез. Вопрос гестаци­онной лекарственной безопасности особенно актуален при незапланированной беременности.

В практической работе медицинские работники испытывают трудности в тактике ведения беремен­ных женщин, страдающих аллергическими заболе­ваниями. В литературе приводятся статистические данные о том, что каждая пятая беременная женщина страдает аллергией, прежде всего бронхиальной аст­мой и аллергическим ринитом. Указанная патология отрицательно влияет на качество жизни матери, но, главное, может иметь неблагоприятное воздействие на развивающийся плод в случаях осложнения тече­ния беременности.

Важно отметить, что многие беременные жен­щины, не получая правильной информации об осо­бенностях фармакотерапии по поводу имеющейся у них аллергии, сомневаются в продолжении приема ранее назначенных ЛС, опасаясь неблагоприятного воздействия на будущего ребенка. Ситуация усугубляется еще тем, что многие медицинские работники по данному вопросу могут представить недостаточно правильную информацию. Назначение ЛС беремен­ной женщине является одной из сложных проблем для врача, фельдшера, акушерки. Для рационального назначения ЛС в подобных ситуациях медицинский работник должен иметь представления о фармакоки­нетике препаратов в организме беременной и в слож­ной системе «мать – плацента – плод – амниотиче­ская жидкость».

Беременность – нормальный процесс, сопрово­ждающийся глубокими сдвигами различных функ­ций женского организма, направленными на обеспе­чение потребностей плода и резервов, позволяющих ему непрерывно расти и развиваться, и на компен­сацию тех физиологических изменений в организме матери, которые при этом происходят. Как и в общей популяции, у беременных наблюдаются широкая распространенность и ежегодный рост заболеваемо­сти аллергическими заболеваниями. При обращении беременной к медицинским работникам последние прежде всего должны оценить влияние аллергиче­ских заболеваний на течение беременности и разви­тие плода, влияние беременности на течение аллер­гических заболеваний, а также определить тактику ведения пациентов с аллергическими заболеваниями и меры профилактики обострений. Абсолютно до­казано, что наличие аллергических заболеваний не является противопоказанием для беременности и рождения ребенка, однако у беременных возможно обострение аллергических заболеваний.

Анализируя возможные клинико-фармакологиче­ские подходы к лечению аллергических заболеваний у беременных, необходимо напомнить о главных особен­ностях фармакокинетики ЛС у беременных женщин. Академик РАН, профессор В. Г. Кукес и соавт. выделя­ют главные отличия фармакокинетики ЛС у беремен­ных. Прежде всего это особенности всасывания ЛС. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замед­лению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повы­шена в результате увеличения времени нахождения в кишечнике за счет снижения его моторики.

Существенные отличия у беременных имеют осо­бенности распределения ЛС. В частности, во время беременности изменения объема циркулирующей крови (ОЦК), количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС. 4

Так, увеличение объема внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у бе­ременной, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению кон­центрации некоторых препаратов в плазме крови бе­ременных в сравнении с не беременными. Во время беременности отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы (прежде всего с альбумином), что обусловлено снижением их количества. Указанное состояние приводит к тому, что концентрация сво­бодной фракции ЛС может значительно повышаться.

Во время беременности имеет место разнонаправ­ленное изменение многих печеночных ферментов, осуществляющих метаболизм ЛС. У беременных от­мечается снижение дезинтоксикационной функции печени, которая играет чрезвычайно важную роль в поддержании гормонального равновесия, необходи­мого для вынашивания беременности. Результатом этого являются изменение чувствительности орга­низма беременной к ЛС и значительное возрастание опасности возникновения лекарственной аллергии. Следует помнить о том, что метаболизм ЛС в орга­низме женщины, страдающей поздним гестозом, де­компенсированным пороком сердца, артериальной гипертензией, хроническими заболеваниями печени и почек, отличается, порой значительно, от метабо­лизма ЛС в организме здоровой женщины. Суще­ственные отличия у беременных имеют процессы выведения ЛС. В связи со значительным увеличени­ем скорости клубочковой фильтрации у беременных (70%) и снижением связывания с белками элимина­ция ЛС, то есть выведение из организма, возрастает.

Большого внимания заслуживает информация о состоянии плаценты у беременных женщин с ал­лергическими заболеваниями. Как известно, пла­цента является ключевым регулятором созревания плода. Основные функции плаценты заключаются в обеспечении питания, дыхания и метаболизма плода. Экскреторная и эндокринная функции пла­центы направлены на поддержание оптимального гомеостаза в системе «мать – плод». При аллерги­ческих заболеваниях плацентарная функция может быть нарушена.

О каких же основных принципах гестационной безопасности (в первую очередь для развивающего­ся плода) при лечении аллергических заболеваний у беременных женщин следует помнить медицинскому работнику? Ответ на этот вопрос вытекает, прежде всего, из классических принципов фармакотерапии беременных, основные положения которых можно представить следующим образом:

• ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как через плаценту проходят большинство ЛС;
• проницаемость плаценты возрастает к 32–35-й не­деле беременности, стрессовые состояния, гестозы мо­гут повышать проницаемость плаценты; однако при сахарном диабете, артериальной гипертензии на позд­них сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока;
• потенциальная польза от применения ЛС долж­на превышать потенциальный риск для беременной и плода;
• фармакологические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться;
• некоторые ЛС могут оказывать отсроченное не­благоприятное действие на плод;
• изменение фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяет необходимость проведения соответствующей коррекции разовой до­зы, кратности назначения и пути введения;
• длительность действия ЛС у плода, включая не­желательные эффекты, существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инак­тивации и выведения.

Все ЛС имеют различную степень влияния на те­чение беременности и развитие плода. Согласно об­щепринятому положению выделяют категории риска применения ЛС в данных ситуациях (классификация U.S. Food and Drug Administration – FDA) (табл. 1).

Таблица 1. Категории риска для плода (по FDA)

В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA:

• А – отсутствие риска;
• В (best – лучшие) – нет доказательств риска;
• С (caution – осторожность) – риск не исключен;
• D (dangerous – опасные) – риск доказан;
• Х – противопоказаны при беременности.

Аллергические заболевания имеют сложный ме­ханизм возникновения и различных клинических проявлений. На сегодняшний день известны много­численные медиаторы аллергии, участвующие в патогенезе данной патологии, но, как указывает ве­дущий специалист по данной проблеме профессор И. С. Гущин, «гистамин является обязательным участ- ником практически всех клинических проявлений аллергии. Именно поэтому антагонисты этого меди­атора аллергии были, есть и останутся важнейшими и наиболее широко используемыми противоаллерги­ческими лекарственными средствами». Указанный подход фармакотерапии аллергических заболеваний в полной мере относится и к беременным женщинам, страдающим такими заболеваниями.

В свете имеющихся представлений о патогенезе аллергических заболеваний, роли различных меди­аторов аллергии в практическом плане актуальным остается вопрос о применении антигистаминных ЛС при лечении аллергических заболеваний у пациен­тов, включая беременных женщин. Ведущие специ­алисты по данной проблеме, анализируя перспек­тиву совершенствования противоаллергического действия Н1-антигистаминных ЛС, обосновывают их уникальность. В последнее время научно обосно­вано создание новых классов противоаллергических средств полифункционального действия, объеди­няющих в себе Н1-антигистаминную активность и способность тормозить активацию клеток-мишеней аллергии и, соответственно, образование и секрецию проаллергических молекулярных посредников.

В международном документе Всемирной орга­низации по аллергии (WAO, White Book on Allergy, 2011–2012) приведены диагностические и терапев­тические алгоритмы лечения аллергических забо­леваний на базе доказательной медицины. Крайне важен тот факт, что «фармакотерапии принадлежит ключевое значение в лечении аллергических заболе­ваний, поскольку она позволяет не только контроли­ровать симптомы, но и улучшить качество жизни». Говоря о медикаментозном лечении и профилакти­ке аллергических заболеваний, следует вспомнить о наличии двух общепринятых поколений анти- гистаминных ЛС.

Антигистаминные препараты первого поколе­ния. Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связыва­ются с Н1-рецепторами, что обусловливает использо­вание довольно высоких доз. Для них наиболее харак­терны следующие фармакологические свойства.

• Седативное действие определяется тем, что большинство антигистаминных ЛС первой ге­нерации, легко растворяясь в липидах, хорошо про­никают через гемато-энцефалический барьер и свя­зываются с Н1-рецепторами головного мозга. Воз­можно, их седативный эффект складывается из бло­кирования центральных серотониновых и ацетил- холиновых рецепторов. Степень седативного эф­фекта ЛС первого поколения варьирует у различных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алко­голем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные. Редко вместо седации возникает психомоторное возбуждение (ча­ще в среднетерапевтических дозах).
• Анксиолитическое действие, свойственное ги­дроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
• Атропиноподобные реакции, связанные с анти­холинергическими свойствами препаратов, наибо­лее характерны для этаноламинов и этилендиами­нов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, за­держкой мочи, запорами, тахикардией и нарушени­ями зрения. Эти свойства обеспечивают эффек- тивность обсуждаемых средств при неаллергиче­ском рините. В то же время они могут усилить об­струкцию при бронхиальной астме (в связи с увели­чением вязкости мокроты), вызвать обострение гла­укомы.
• Противорвотный и противоукачивающий эф­фект также, вероятно, связан с центральным холи­нолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные средства (дифенгидрамин, проме­тазин) уменьшают стимуляцию вестибулярных ре­цепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
• Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает сим­птомы паркинсонизма, что обусловлено централь­ным ингибированием эффектов ацетилхолина.
• Противокашлевое действие наиболее харак­терно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевый центр в продолговатом мозге.
• Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.
• Альфа1-блокирующий эффект с перифериче­ской вазодилятацией, особенно присущий антиги­стаминным препаратам фенотиазинового ряда, мо­жет приводить к транзиторному снижению артери­ального давления у чувствительных лиц.
• Местноанестезирующее действие характерно для большинства антигистаминных средств (возни­кает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают систем­ными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и разви­тием желудочковой тахикардии.

9Тахифилаксия: снижение антигистаминной ак­тивности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования ЛС.

9Следует отметить, что антигистаминные пре­параты первого поколения отличаются от препара­тов второго поколения кратковременностью воздей­ствия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Положительным является тот факт, что многие из них выпускаются в форме для парентерального введения, что позволяет использовать их в случае неотложной терапии острых аллергических реакций.

Антигистаминные препараты второго поко­ления. В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектом и отличаются большей избирательностью действия на Н1-рецепторы. Наиболее общими для них являются следующие свойства.

• Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на аце­тилхолиновые и серотониновые рецепторы.
• Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может до­стигаться за счет высокого связывания с белком, ку­муляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
• Минимальный седативный эффект при исполь­зовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнце­фалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У особенно чувствитель­ных лиц может наблюдаться умеренная сонливость.
• Отсутствие тахифилаксии (толерантности) при длительном применении.
• Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увели­чивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интракона­золом), макролидами (эритромицином и кларитро­мицином), антидепрессантами (флуоксетином, сер­тралином и пароксетином), при употреблении грейп­фрутового сока, а также у пациентов с выраженны­ми нарушениями функции печени.
• Отсутствие парентеральных форм, однако не­которые из них (азеластин, левокабастин) имеются в виде форм для местного применения.

Крайне важной клинико-фармакологической харак­теристикой антигистаминных ЛС второго поколения является их активность не только в ранней фазе аллер­гического процесса, обусловленной действием гиста­мина, но и в поздней фазе, в которой кроме гистамина принимают участие многие биологически активные вещества. Именно поздняя фаза способствует хро­низации течения различных аллергических заболе­ваний, рецидивированию их во время беременности.

В табл. 2 приведены данные по категории риска для плода согласно FDA и TERIS-рейтингу (величи­не тератогенного риска) для основных антиаллерги­ческих ЛС.

Во время беременности необходимо назначать только те ЛС, которые не оказывают неблагоприят­ного влияния на плод. Выделяют несколько видов неблагоприятного воздействия лекарств на плод: эмбриотоксическое (гибель эмбриона и прерывание беременности), тератогенное (развитие врожденных уродств), фетотоксическое (негативные воздействия, не сопровождающиеся развитием тератогенных эф­фектов). Основными целями лечения аллергических заболеваний у беременных являются купирование симптомов заболевания или перевод в состояние мак­симальной безопасности для матери и плода во вре­мя беременности и родов и сохранение нормального функционирования дыхательной, сердечно-сосуди­стой и других систем организма, снижение частоты и тяжести обострений аллергических заболеваний. При назначении лекарств во время беременности следует иметь в виду, что почти все они могут про­ходить через плаценту.

Одним из распространенных аллергических забо­леваний у беременных является аллергический ринит, который необходимо дифференцировать с ринитом беременных и другими формами ринита. Беремен­ные женщины особенно чувствительны к наруше­нию газообмена и гипоксии, в связи с чем контроль за симптомами ринита имеет важное практическое значение. По приблизительным оценкам, ринитом беременных страдают от 50 до 70% женщин. Симп- томы заболевания обычно начинаются после второго месяца беременности и исчезают в течение 2 недель после родов. Считается, что затруднение носового дыхания из-за заложенности носа у них, как прави­ло, обусловливается влиянием прогестерона. При аллергическом рините, в отличие от ринитов другой этиологии, основными причинами являются различ­ные аллергены: пыльца растений, бытовые, эпидер­мальные, пищевые аллергенные факторы. Основные симптомы аллергического ринита (отек слизистой оболочки носа, зуд, ринорею и чихание) беременные переносят более тяжело. Заложенность носа при­водит к затруднению носового дыхания и дыханию через рот, что обусловливает сухость слизистых обо­лочек, першение в горле, нарушение сна. При сенси­билизации к бытовым аллергенам отечность слизи­стой оболочки носа и пароксизмы чихания сильнее всего проявляются ночью и по утрам; нередко зало­женность носа более выражена с той стороны, на ко­торой спит пациентка. При сезонном аллергическом рините у беременной все симптомы развиваются в тот же период года, что и до беременности. Аллерги­ческий ринит у беременных, как правило, сочетается с неназальными проявлениями аллергии: аллергиче­ским конъюнктивитом, бронхиальной астмой и др.

Таблица 2. Применение ЛС для лечения аллергических заболеваний при беременности

Ряд авторов в качестве препаратов выбора во время беременности ранее рекомендовали антиги­стаминные ЛС первого поколения. Рекомендации были основаны на длительном использовании этих препаратов и обнадеживающих данных, получен­ных при применении на животных и у людей. Од­нако современные руководства не рекомендуют ис­пользовать антигистаминные ЛС первого поколения для лечения аллергического ринита из-за низкого соотношения риска и пользы даже у не беременных пациенток, а также по причине их низкой селектив­ности, седативного и антихолинергического эффекта. Более благоприятными считаются антигистамин­ные ЛС второго поколения, прежде всего цетиризин (см. табл. 2), которые более эффективны и имеют меньшее количество побочных эффектов. В настоя­щее время среди всех антигистаминных ЛС большим преимуществом обладает левоцетиризин. В табл. 2 показано, что согласно FDA левоцетиризин относит­ся к В категории риска для плода. В настоящее время уточняются особенности его применения у беремен­ных, но с учетом положительных свойств указан­ный препарат заслуживает внимания медицинских работников. Основные эффекты левоцетиризина следующие:

• селективность связывания с Н1-рецептором ги­стамина у препарата в 2 раза выше, чем у цетиризи­на; примечательно, что эффективность данного ЛС при лечении любых видов аллергии также превосхо­дит таковую цетиризина в 2 раза;
• не связывается с мускариновыми рецепторами;
• в терапевтических дозах не проходит через ге­матоэнцефалический барьер;
• после приема первой дозы у 50% пациентов эф­фект наступает через 12 мин, спустя 1 ч – у 55% па­циентов;
• блокирует как раннюю, так и позднюю фазу ал­лергической реакции (то есть имеет более широкий противовоспалительный эффект);
• уменьшает продукцию лейкотриенов на началь­ном этапе их образования;
• подавляет инфильтрацию эозинофилов;
• ингибирует продукцию цитокинов и адгезив­ных молекул;

• не взаимодействует с системой цитохрома Р450 (возможен одновременный прием с макролидами и противогрибковыми ЛС);
• не приводит к развитию толерантности при дли­тельном применении;
• обладает выраженным противозудным эффек­том;
• доказано, что в организме человека левоцетири­зин не подвергается инверсии, то есть не происходит образования декстроцетиризина, что свидетельству­ет о стабильности вещества;
• обладает в 600 раз большей избирательностью к Н1-гистаминовым рецепторам, чем к другим ре­цепторам и ионным каналам, близким по структуре.

Среди аллергодерматозов у беременных наиболее часто встречаются атопический дерматит, распро­страненность которого у них составляет от 30 до 50% всех случаев. У большинства беременных женщин признаки атопического дерматита развиваются в первые два триместра гестации. Наиболее типичные симптомы атопического дерматита у беременных – резко выраженный зуд и сухость кожи, приводящие к развитию бессонницы и астеноневротических ре­акций, а также кожные высыпания. Атопический дерматит у беременных чаще всего локализуется на коже в области шеи, локтевых сгибов, подколенных областях, нередко отмечается в области сосков. Зача­стую атопический дерматит осложняется вторичной гнойной инфекцией. Фармакотерапия атопического дерматита во время беременности требует особых мер предосторожности относительно безопасности плода. Антигистаминные препараты первого поколе­ния ранее рекомендовались как наиболее изученные и безопасные при беременности. Тем не менее в на­стоящее время накоплено достаточно информации, подтверждающей безопасность антигистаминных ЛС второго поколения, что вместе с отсутствием се­дативных и других побочных эффектов по сравнению с препаратами первого поколения дает право пред­почитать именно их назначение при беременности. Антигистаминных ЛС первого поколения необходи­мо избегать в течение первого триместра, предпочте- ние следует отдавать препаратам второго поколения (цетиризину, лоратадину). В литературе ряд авто­ров указывают на тот факт, что недавно введенные в клиническую практику ингибиторы кальцийневрина (пимекролимус и такролимус), хотя и эффективны при лечении атопического дерматита, из-за отсут­ствия данных о гестационной безопасности не реко­мендуются для применения беременным женщинам.

Фармакотерапия при атопическом дерматите у беременных включает различные местные средства, обладающие смягчающим, увлажняющим, кератоли­тическим, антибактериальным, противогрибковым и другими свойствами. Для быстрого устранения вос­паления и зуда у беременных при обострении ато­пического дерматита используют топические глюко­кортикоиды (ТГК). В табл. 3 представлены основные ТГК согласно европейской классификации их клини­ческой эффективности.

Следует подчеркнуть, что у беременных пред­почтение отдается высокоактивным негалогенизи­рованным (без фтора и хлора) ТГК, отличающимся высоким профилем местной и системной безопас­ности. Критериями выбора также являются инди­видуальный подбор формы, удобное применение, возможность нанесения на широкие площади. Из нефторированных ТГК для наружного применения при атопическом дерматите используются гидро­кортизона ацетат (гидрокортизоновая мазь), гидро­кортизона бутират («Локоид»), преднизолон (пред­низолоновая мазь), мометазона фуроат («Элоком»), метилпреднизолона ацепонат («Адвантан»). Для облегчения зуда, снятия шелушения и увлажнения поврежденного кожного покрова при атопическом дерматите у беременных разрешено применять в лю­

Таблица 3. Европейская классификация ТГК в зависимости от их активности

бом триместре и с первых дней лактации «Бепантен» в виде крема.

В практической деятельности при наблюдении за беременной женщиной, страдающей бронхиальной астмой, должны тщательно анализироваться ряд по­казателей состояния как матери, так и плода. Пре­жде всего следует обратить внимание на мониторинг функции легких у женщины – регулярно контроли­ровать пиковую скорость выдоха (ПСВ), которая должна быть не менее 70% от максимальной, объем форсированного выдоха (ОФВ), проводить компью­терную флоуметрию. Внимание медицинских ра­ботников должно быть обращено на наличие суще­ственной зависимости между сниженной функцией легких у женщин с бронхиальной астмой и преждевременными родами – это подтверждает тот факт, что тяжелая степень астмы является фактором риска не­благоприятных исходов беременности. Беременной с бронхиальной астмой надлежит измерять ПСВ с помощью пикфлоуметра дважды в день для раннего выявления нарушений дыхательной функции. Бере­менная должна знать, что при длительном снижении ПСВ более чем на 20% необходимо обратиться к вра­чу. Падение ПСВ более чем на 50% от максималь­ного для пациентки уровня требует госпитализации в отделение интенсивной терапии. У беременных, страдающих тяжелой формой бронхиальной астмы (особенно неконтролируемой астмой), как правило, тяжелее протекает гестоз как первой, так и второй половины беременности. У таких пациенток часто развивается неукротимая рвота, что может приво­дить к прерыванию беременности. Мониторинг пло­да определяется степенью контроля астмы у матери и ультразвуковым исследованием и КТГ-оценкой со­стояния плода.

Профессор Л. В. Лусс, известный специалист по освещаемой проблеме, указывает на то, что ухудше­ние состояния и обострение бронхиальной астмы у женщин в основном отмечаются с 24–36-й недели бе­ременности. Именно на этом сроке гестации проис­ходят уплощение диафрагмы, некоторое повышение внутригрудного давления за счет растущей матки и рост потребности в кислороде (примерно на 30%). У плода артериальное парциальное давление кисло­рода (рО2) составляет лишь 1/3 или 1/4 от рО2 взрос­лого человека, поэтому плод очень чувствителен к гипоксии. Длительная гипоксия может приводить к преждевременно развивающимся регрессивным из­менениям ворсинок плаценты, затрудняющим газо- обмен, и способствовать развитию внутриутробной гипотрофии плода.

В международном согласительном документе GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме. Глобальная стратегия по лечению и профи­лактике бронхиальной астмы, пересмотр 2014 г. с добавлениями 2017 г.) в разделе главы 3 о лечении бронхиальной астмы в особых популяциях или в особых условиях, включая лечение беременных жен­щин, подчеркивается, что «несмотря на наличие об­щих опасений в отношении применения каких-либо ЛС во время беременности, преимущества активного лечения бронхиальной астмы при беременности зна­чительно перевешивают любые возможные риски, обусловленные применением обычного препарата для контроля заболевания и препаратов неотложной помощи (уровень доказательности А)». Далее ука­зывается, что «использование ингаляционных кор­тикостероидов (ИКС), β2-агонистов, монтелукаста или теофиллина не сопровождается увеличением ча­стоты пороков развития плода. Терапия ИКС предот­вращает обострение бронхиальной астмы во время беременности (уровень доказательности А), а отме­на ИКС во время беременности является значимым фактором риска обострений (уровень доказательно­сти А)». На основании многочисленных исследова­ний по гестационной безопасности фармакотерапии астмы у беременных женщин эксперты – авторы про­екта GINA – считают, что «в целом, учитывая дан­ные о нежелательных исходах при беременности в результате обострений (уровень доказательности А) и о безопасности обычных доз ИКС и ДДБА (уровень доказательности А), нецелесообразно снижение ин­тенсивности терапии (даже управляемое) до родов».

Следует указать на то, что объем ступенчатой фар­макотерапии бронхиальной астмы у беременных жен­щин для достижения контроля заболевания согласно национальным документам (стандартам) не отличает­ся от рекомендуемых для всех пациентов с бронхи­альной астмой. При назначении короткодействую­щих β2-агонистов (КДБА) для купирования острых симптомов заболевания наиболее целесообразным с позиций клинической фармакологии является ис­пользование сальбутамола. Однако необходимо пом­нить, что сальбутамол может вызывать тахикардию, гипергликемию у матери и плода, застой по большо­му кругу кровообращения у матери, нарушение кро­вообращения в сетчатке и ретинопатию у новорож­денных. Имеются указания о том, что сальбутамол в виде «Вентолина» лучше переносится беременными, у большинства из которых имеется повышенная чувстви­тельность верхних дыхательных путей к любым ЛС и склонность к рвотным реакциям.

Монотерапию КДБА длительно использовать не рекомендуется. По последним данным, длительное применение этих препаратов приводит к увеличению летальности от бронхиальной астмы. Ингаляцион­ный М-холиноблокатор в виде ипратропия бромида («Атровент») может быть использован для купирова­ния легкого приступа астмы, тем более что при ин­галяционном пути введения ЛС плохо всасывается слизистой оболочкой бронхиального дерева и, сле­довательно, оказывает минимальное воздействие на плод. Беременным женщинам с интермиттирующей астмой при необходимости приема КДБА чаще 2 раз в неделю должна быть назначена долгосрочная ба­зисная терапия.

В случае тяжелой персистирующей астмы Груп­па по изучению астмы при беременности (Asthma 10

and Pregnancy Working Group) рекомендует в каче­стве ЛС выбора комбинацию β2-агонистов длитель­ного действия и ингаляционных глюкокортикоидов. Применение такой же терапии возможно в случае умеренной персистирующей астмы. В этом случае сальметерол предпочтительней формотерола из-за более длительного опыта его применения и наибо­лее полного изучения среди аналогов. Из ингаля­ционных глюкокортикоидов препаратом выбора яв­ляется будесонид. Это единственное ЛС из данной группы, относящееся к категории безопасности В по классификации FDA. Многочисленные исследо­вания подтвердили, что применение будесонида в виде ингаляций не было ассоциировано с появлени­ем каких-либо врожденных аномалий. В то же время его использование может вызвать преждевременные роды и негативно повлиять на вес (снижение массы тела) новорожденных.

Согласно рекомендациям Группы по изучению астмы при беременности, теофиллин в рекомендо­ванных дозах является альтернативой ИКС у бере­менных пациенток с легкой персистирующей астмой. Также его можно добавить к глюкокортикоидам при лечении умеренной и тяжелой персистирующей аст­мы. С учетом значимого снижения клиренса теофил­лина в третьем триместре оптимально исследование концентрации теофиллина в крови. Следует также учитывать, что теофиллин свободно проходит через плаценту, его концентрация в крови плода сопоста­вима с материнской, при его применении в высоких дозах незадолго до родов у новорожденного воз­можна тахикардия, а при длительном применении – развитие синдрома отмены. Предполагается (но не доказана) связь применения теофиллина во время беременности с преэклампсией и повышенным ри­ском преждевременных родов. В целом теофиллин относится к ЛС второй и третьей линии при лечении бронхиальной астмы (при остром приступе его при­менение нецелесообразно).

Информация о безопасности ингибиторов лейко­триеновых рецепторов при бронхиальной астме во время беременности в настоящее время ограничена. В случаях когда женщина контролировала течение астмы применением монтелукаста, прерывать те­рапию данным ЛС при наступлении беременности не рекомендуется. Тем более что по классификации FDA монтелукаст относится к категории безопасно­сти В. Относительно тактики аллерген-специфиче­ской иммунотерапии (АСИТ) бронхиальной астмы во время беременности необходимо следовать таким рекомендациям. При назначении АСИТ необходимо предупредить пациентку, чтобы она не планировала беременность на период ее проведения. В случаях же если беременность возникла на фоне АСИТ, лече­ние рекомендуется продолжить; однако беременным АСИТ не назначается.

В табл. 4 приведены данные по категории без­опасности согласно FDA для основных противоаст­матических ЛС.

Таблица 4. Критерии безопасности по FDA для основных противоастматических ЛС (с модификацией автора)

Как видно из табл. 4, несколько используемых при лечении бронхиальной астмы ЛС отнесены к категории В, и применение препаратов указанной категории в период беременности считается предпо­чтительным. Большинство же представленных ЛС отнесено к категории С. Результаты исследований по ретроспективному анализу течения беременности и родов и наличия врожденных мальформаций у де­тей, матери которых получали какой-либо препарат, отдельные рандомизированные исследования позво­ляют проводить полноценную терапию любых за­болеваний в период гестации препаратами из катего- рии С по FDA. На наш взгляд, в каждой конкретной ситуации, с учетом фармакологического анамнеза, следует тщательно оценивать возможности исполь­зования требуемых для лечения бронхиальной астмы ЛС с позиций клинической фармакологии.

С целью информирования медицинских работни­ков в табл. 5 представлены обобщенные литератур­ные данные о рекомендуемой оптимальной фарма­котерапии аллергических заболеваний у беременных женщин в соответствии с принципами доказательной медицины и обязательного соблюдения требований о гестационной безопасности.

и альтернативные препараты

Многие вопросы фармакотерапии беременных женщин продолжают обсуждаться и постоянно по­полняются новыми данными. Задача медицинских работников при лечении беременных с аллергиче­скими заболеваниями состоит в грамотном исполь­зовании имеющихся сведений по клинической фар­макологии применяемых у данных пациентов ЛС с максимальным соблюдением принципов гестаци­онной безопасности.

Использованная литература

1. Василевский И. В. Современные клинико-фар­макологические подходы к лечению аллергических заболеваний / И. В. Василевский, С. В. Федорович // Аллергология. Профпатология. Гигиена. Дерматоло­гия. – Минск. – 2014. – С. 143–155.
2. Василевский И. В. Антигистаминные лекар­ственные средства / Клиническая фармакология: учеб. пособие / И. В. Василевский, Е. Н. Скепьян; под ред. проф. М. К. Кевры. – Минск, 2015. – С. 293–307.
3. Василевский И. В. Использование монтелукаста (Синглон) – новая стратегия лечения аллергических заболеваний // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2016. – № 4. – С. 77–78.
4. Василевский И. В. Гестационная безопасность при фармакотерапии беременных женщин, страда­ющих бронхиальной астмой // Аллергология и имму­нология. – 2017. – Т. 18, № 3. – С. 182.
5. Василевский И. В. Гестационная безопасность при фармакотерапии бронхиальной астмы у бере­менных женщин // Международные обзоры: клини­ческая практика и здоровье. – 2018. – № 2. – С. 4–18.
6. Лусс Л. В. Аллергия и беременность // Доктор Ру. – 2011. – № 3. – С. 36–43.
7. Решетько О. В. Фармакологическая безопас­ность при беременности: систематический обзор применения потенциально тератогенных лекар­ственных средств / О. В. Решетько, К. А. Луцевич, И. И. Санина // Педиатрическая фармакология. – 2017. – № 2. – С. 127–141.