Профессор И. В. Василевский
Белорусский государственный медицинский университет
По данным международных эпидемиологических исследований, лекарственные средства (ЛС) получают не менее 80–90% беременных женщин. Наряду с препаратами железа и витаминно-минеральными комплексами к числу наиболее часто назначаемых фармакологических групп относятся ЛС, потенциально опасные для матери и плода. Применение ЛС во время беременности остается одним из наиболее сложных и плохо изученных вопросов практической медицины и приоритетным направлением в области изучения их безопасности.
ВОЗ констатирует, что за последние десятилетия медикаментозная нагрузка на беременных женщин значительно возросла. Это связано как с ухудшением здоровья населения в целом, включая женщин фертильного возраста, так и с повышением среднего возраста материнства. Следствием этого факта является необходимость лекарственного сопровождения предшествующих беременности диагностируемых болезней. Сложность проблемы безопасности применения ЛС связана с тем, что медикаменты могут воздействовать как на половые клетки (на процессы их формирования и функционирования), так и на сам многоступенчатый процесс беременности, то есть на оплодотворение, имплантацию, эмбрио- и фетогенез. Вопрос гестационной лекарственной безопасности особенно актуален при незапланированной беременности.
В практической работе медицинские работники испытывают трудности в тактике ведения беременных женщин, страдающих аллергическими заболеваниями. В литературе приводятся статистические данные о том, что каждая пятая беременная женщина страдает аллергией, прежде всего бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. Указанная патология отрицательно влияет на качество жизни матери, но, главное, может иметь неблагоприятное воздействие на развивающийся плод в случаях осложнения течения беременности.
Важно отметить, что многие беременные женщины, не получая правильной информации об особенностях фармакотерапии по поводу имеющейся у них аллергии, сомневаются в продолжении приема ранее назначенных ЛС, опасаясь неблагоприятного воздействия на будущего ребенка. Ситуация усугубляется еще тем, что многие медицинские работники по данному вопросу могут представить недостаточно правильную информацию. Назначение ЛС беременной женщине является одной из сложных проблем для врача, фельдшера, акушерки. Для рационального назначения ЛС в подобных ситуациях медицинский работник должен иметь представления о фармакокинетике препаратов в организме беременной и в сложной системе «мать – плацента – плод – амниотическая жидкость».
Беременность – нормальный процесс, сопровождающийся глубокими сдвигами различных функций женского организма, направленными на обеспечение потребностей плода и резервов, позволяющих ему непрерывно расти и развиваться, и на компенсацию тех физиологических изменений в организме матери, которые при этом происходят. Как и в общей популяции, у беременных наблюдаются широкая распространенность и ежегодный рост заболеваемости аллергическими заболеваниями. При обращении беременной к медицинским работникам последние прежде всего должны оценить влияние аллергических заболеваний на течение беременности и развитие плода, влияние беременности на течение аллергических заболеваний, а также определить тактику ведения пациентов с аллергическими заболеваниями и меры профилактики обострений. Абсолютно доказано, что наличие аллергических заболеваний не является противопоказанием для беременности и рождения ребенка, однако у беременных возможно обострение аллергических заболеваний.
Анализируя возможные клинико-фармакологические подходы к лечению аллергических заболеваний у беременных, необходимо напомнить о главных особенностях фармакокинетики ЛС у беременных женщин. Академик РАН, профессор В. Г. Кукес и соавт. выделяют главные отличия фармакокинетики ЛС у беременных. Прежде всего это особенности всасывания ЛС. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повышена в результате увеличения времени нахождения в кишечнике за счет снижения его моторики.
Существенные отличия у беременных имеют особенности распределения ЛС. В частности, во время беременности изменения объема циркулирующей крови (ОЦК), количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС. 4
Так, увеличение объема внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых препаратов в плазме крови беременных в сравнении с не беременными. Во время беременности отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы (прежде всего с альбумином), что обусловлено снижением их количества. Указанное состояние приводит к тому, что концентрация свободной фракции ЛС может значительно повышаться.
Во время беременности имеет место разнонаправленное изменение многих печеночных ферментов, осуществляющих метаболизм ЛС. У беременных отмечается снижение дезинтоксикационной функции печени, которая играет чрезвычайно важную роль в поддержании гормонального равновесия, необходимого для вынашивания беременности. Результатом этого являются изменение чувствительности организма беременной к ЛС и значительное возрастание опасности возникновения лекарственной аллергии. Следует помнить о том, что метаболизм ЛС в организме женщины, страдающей поздним гестозом, декомпенсированным пороком сердца, артериальной гипертензией, хроническими заболеваниями печени и почек, отличается, порой значительно, от метаболизма ЛС в организме здоровой женщины. Существенные отличия у беременных имеют процессы выведения ЛС. В связи со значительным увеличением скорости клубочковой фильтрации у беременных (70%) и снижением связывания с белками элиминация ЛС, то есть выведение из организма, возрастает.
Большого внимания заслуживает информация о состоянии плаценты у беременных женщин с аллергическими заболеваниями. Как известно, плацента является ключевым регулятором созревания плода. Основные функции плаценты заключаются в обеспечении питания, дыхания и метаболизма плода. Экскреторная и эндокринная функции плаценты направлены на поддержание оптимального гомеостаза в системе «мать – плод». При аллергических заболеваниях плацентарная функция может быть нарушена.
О каких же основных принципах гестационной безопасности (в первую очередь для развивающегося плода) при лечении аллергических заболеваний у беременных женщин следует помнить медицинскому работнику? Ответ на этот вопрос вытекает, прежде всего, из классических принципов фармакотерапии беременных, основные положения которых можно представить следующим образом:
- ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как через плаценту проходят большинство ЛС;
- проницаемость плаценты возрастает к 32–35-й неделе беременности, стрессовые состояния, гестозы могут повышать проницаемость плаценты; однако при сахарном диабете, артериальной гипертензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока;
- потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потенциальный риск для беременной и плода;
- фармакологические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться;
- некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на плод;
- изменение фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяет необходимость проведения соответствующей коррекции разовой дозы, кратности назначения и пути введения;
- длительность действия ЛС у плода, включая нежелательные эффекты, существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведения.
Все ЛС имеют различную степень влияния на течение беременности и развитие плода. Согласно общепринятому положению выделяют категории риска применения ЛС в данных ситуациях (классификация U.S. Food and Drug Administration – FDA) (табл. 1).
Таблица 1. Категории риска для плода (по FDA)
Категория | Интерпретация |
А | Контролируемые исследования показывают отсутствие риска. Адекватные контролируемые исследования на беременных продемонстрировали отсутствие риска для плода в любом триместре беременности |
В | Нет доказательств риска у людей. Адекватные контролируемые исследования на беременных не показали увеличение риска для плода, несмотря на побочные эффекты у животных, или при отсутствии адекватных исследований на людях исследования на животных показывают отсутствие риска для плода. Шанс риска для плода минимальный, но возможный |
С | Риск не может быть исключен. Адекватные контролируемые исследования на людях недостаточны, исследования на животных показывают риск для плода или недостаточны. Существует шанс вреда для плода, но потенциальная польза может превысить потенциальный риск |
D | Существуют доказательства риска. Исследования на людях, исследовательские или постмаркетинговые данные демонстрируют риск для плода. Тем не менее потенциальная польза от приема препарата может превысить потенциальный риск |
X | Противопоказаны при беременности. Исследования на животных или людях, исследовательские или постмаркетинговые отчеты демонстрируют доказательства аномалий плода, или риск однозначно перевешивает пользу для пациентки |
В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA:
- А – отсутствие риска;
- В (best – лучшие) – нет доказательств риска;
- С (caution – осторожность) – риск не исключен;
- D (dangerous – опасные) – риск доказан;
- Х – противопоказаны при беременности.
Аллергические заболевания имеют сложный механизм возникновения и различных клинических проявлений. На сегодняшний день известны многочисленные медиаторы аллергии, участвующие в патогенезе данной патологии, но, как указывает ведущий специалист по данной проблеме профессор И. С. Гущин, «гистамин является обязательным участ- ником практически всех клинических проявлений аллергии. Именно поэтому антагонисты этого медиатора аллергии были, есть и останутся важнейшими и наиболее широко используемыми противоаллергическими лекарственными средствами». Указанный подход фармакотерапии аллергических заболеваний в полной мере относится и к беременным женщинам, страдающим такими заболеваниями.
В свете имеющихся представлений о патогенезе аллергических заболеваний, роли различных медиаторов аллергии в практическом плане актуальным остается вопрос о применении антигистаминных ЛС при лечении аллергических заболеваний у пациентов, включая беременных женщин. Ведущие специалисты по данной проблеме, анализируя перспективу совершенствования противоаллергического действия Н1-антигистаминных ЛС, обосновывают их уникальность. В последнее время научно обосновано создание новых классов противоаллергических средств полифункционального действия, объединяющих в себе Н1-антигистаминную активность и способность тормозить активацию клеток-мишеней аллергии и, соответственно, образование и секрецию проаллергических молекулярных посредников.
В международном документе Всемирной организации по аллергии (WAO, White Book on Allergy, 2011–2012) приведены диагностические и терапевтические алгоритмы лечения аллергических заболеваний на базе доказательной медицины. Крайне важен тот факт, что «фармакотерапии принадлежит ключевое значение в лечении аллергических заболеваний, поскольку она позволяет не только контролировать симптомы, но и улучшить качество жизни». Говоря о медикаментозном лечении и профилактике аллергических заболеваний, следует вспомнить о наличии двух общепринятых поколений анти- гистаминных ЛС.
Антигистаминные препараты первого поколения. Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства.
- Седативное действие определяется тем, что большинство антигистаминных ЛС первой генерации, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гемато-энцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетил- холиновых рецепторов. Степень седативного эффекта ЛС первого поколения варьирует у различных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные. Редко вместо седации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах).
- Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
- Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффек- тивность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы.
- Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связан с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные средства (дифенгидрамин, прометазин) уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
- Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.
- Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевый центр в продолговатом мозге.
- Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.
- Альфа1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным препаратам фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.
- Местноанестезирующее действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
9Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования ЛС.
9Следует отметить, что антигистаминные препараты первого поколения отличаются от препаратов второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Положительным является тот факт, что многие из них выпускаются в форме для парентерального введения, что позволяет использовать их в случае неотложной терапии острых аллергических реакций.
Антигистаминные препараты второго поколения. В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектом и отличаются большей избирательностью действия на Н1-рецепторы. Наиболее общими для них являются следующие свойства.
- Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на ацетилхолиновые и серотониновые рецепторы.
- Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
- Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость.
- Отсутствие тахифилаксии (толерантности) при длительном применении.
- Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
- Отсутствие парентеральных форм, однако некоторые из них (азеластин, левокабастин) имеются в виде форм для местного применения.
Крайне важной клинико-фармакологической характеристикой антигистаминных ЛС второго поколения является их активность не только в ранней фазе аллергического процесса, обусловленной действием гистамина, но и в поздней фазе, в которой кроме гистамина принимают участие многие биологически активные вещества. Именно поздняя фаза способствует хронизации течения различных аллергических заболеваний, рецидивированию их во время беременности.
В табл. 2 приведены данные по категории риска для плода согласно FDA и TERIS-рейтингу (величине тератогенного риска) для основных антиаллергических ЛС.
Во время беременности необходимо назначать только те ЛС, которые не оказывают неблагоприятного влияния на плод. Выделяют несколько видов неблагоприятного воздействия лекарств на плод: эмбриотоксическое (гибель эмбриона и прерывание беременности), тератогенное (развитие врожденных уродств), фетотоксическое (негативные воздействия, не сопровождающиеся развитием тератогенных эффектов). Основными целями лечения аллергических заболеваний у беременных являются купирование симптомов заболевания или перевод в состояние максимальной безопасности для матери и плода во время беременности и родов и сохранение нормального функционирования дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем организма, снижение частоты и тяжести обострений аллергических заболеваний. При назначении лекарств во время беременности следует иметь в виду, что почти все они могут проходить через плаценту.
Одним из распространенных аллергических заболеваний у беременных является аллергический ринит, который необходимо дифференцировать с ринитом беременных и другими формами ринита. Беременные женщины особенно чувствительны к нарушению газообмена и гипоксии, в связи с чем контроль за симптомами ринита имеет важное практическое значение. По приблизительным оценкам, ринитом беременных страдают от 50 до 70% женщин. Симп- томы заболевания обычно начинаются после второго месяца беременности и исчезают в течение 2 недель после родов. Считается, что затруднение носового дыхания из-за заложенности носа у них, как правило, обусловливается влиянием прогестерона. При аллергическом рините, в отличие от ринитов другой этиологии, основными причинами являются различные аллергены: пыльца растений, бытовые, эпидермальные, пищевые аллергенные факторы. Основные симптомы аллергического ринита (отек слизистой оболочки носа, зуд, ринорею и чихание) беременные переносят более тяжело. Заложенность носа приводит к затруднению носового дыхания и дыханию через рот, что обусловливает сухость слизистых оболочек, першение в горле, нарушение сна. При сенсибилизации к бытовым аллергенам отечность слизистой оболочки носа и пароксизмы чихания сильнее всего проявляются ночью и по утрам; нередко заложенность носа более выражена с той стороны, на которой спит пациентка. При сезонном аллергическом рините у беременной все симптомы развиваются в тот же период года, что и до беременности. Аллергический ринит у беременных, как правило, сочетается с неназальными проявлениями аллергии: аллергическим конъюнктивитом, бронхиальной астмой и др.
Таблица 2. Применение ЛС для лечения аллергических заболеваний при беременности
Лекарственное средство | Категория риска по FDA | TERIS-рейтинг (величина тератогенного риска / качество
и количество данных) |
Антигистаминные препараты первого поколения | ||
Дифенгидрамин | В | Небольшой / от «достаточны» до «убедительны» |
Клемастин | В | Небольшой / от «ограничены» до «достаточны» |
Ципрогептадин | В | Нет контролируемых данных |
Квифенадин | С | Нет контролируемых данных |
Хлоропирамин | С | Нет контролируемых данных |
Мебгидролин | С | Нет контролируемых данных |
Антигистаминные препараты второго поколения | ||
Лоратадин | В | Небольшой / достаточны |
Цетиризин | В | Небольшой / от «ограничены» до «достаточны» |
Левоцетиризин | В | Нет контролируемых данных |
Хлорфенирамин | В | Небольшой / от «достаточны» до «убедительны» |
Деcлоратадин | С | Нет контролируемых данных |
Фексофенадин | С | Не определен / очень ограничены |
Эбастин | С | Нет контролируемых данных |
Диметинден | С | Нет контролируемых данных |
Азеластин | С | Нет контролируемых данных |
Интраназальные глюкокортикостероиды | ||
Будесонид | В | Небольшой / от «ограничены» до «достаточны» |
Беклометазон | С | Небольшой / от «ограничены» до «достаточны» |
Флютиказон | С | Нет контролируемых данных |
Мометазон | С | Не определен / ограничены |
Триамциналон | С | Нет контролируемых данных |
Деконгестанты | ||
Оксиметазолин | С | Небольшой / от «ограничены» до «достаточны» |
Кромоны | ||
Кромоглициевая кислота | В | Небольшой / от «достаточно» до «убедительно» |
Недокромил | В | Не определен / очень ограничены |
Антилейкотриеновые лекарственные средства | ||
Монтелукаст | С | Минимальный / очень ограничены |
Ряд авторов в качестве препаратов выбора во время беременности ранее рекомендовали антигистаминные ЛС первого поколения. Рекомендации были основаны на длительном использовании этих препаратов и обнадеживающих данных, полученных при применении на животных и у людей. Однако современные руководства не рекомендуют использовать антигистаминные ЛС первого поколения для лечения аллергического ринита из-за низкого соотношения риска и пользы даже у не беременных пациенток, а также по причине их низкой селективности, седативного и антихолинергического эффекта. Более благоприятными считаются антигистаминные ЛС второго поколения, прежде всего цетиризин (см. табл. 2), которые более эффективны и имеют меньшее количество побочных эффектов. В настоящее время среди всех антигистаминных ЛС большим преимуществом обладает левоцетиризин. В табл. 2 показано, что согласно FDA левоцетиризин относится к В категории риска для плода. В настоящее время уточняются особенности его применения у беременных, но с учетом положительных свойств указанный препарат заслуживает внимания медицинских работников. Основные эффекты левоцетиризина следующие:
- селективность связывания с Н1-рецептором гистамина у препарата в 2 раза выше, чем у цетиризина; примечательно, что эффективность данного ЛС при лечении любых видов аллергии также превосходит таковую цетиризина в 2 раза;
- не связывается с мускариновыми рецепторами;
- в терапевтических дозах не проходит через гематоэнцефалический барьер;
- после приема первой дозы у 50% пациентов эффект наступает через 12 мин, спустя 1 ч – у 55% пациентов;
- блокирует как раннюю, так и позднюю фазу аллергической реакции (то есть имеет более широкий противовоспалительный эффект);
- уменьшает продукцию лейкотриенов на начальном этапе их образования;
- подавляет инфильтрацию эозинофилов;
- ингибирует продукцию цитокинов и адгезивных молекул;
- не взаимодействует с системой цитохрома Р450 (возможен одновременный прием с макролидами и противогрибковыми ЛС);
- не приводит к развитию толерантности при длительном применении;
- обладает выраженным противозудным эффектом;
- доказано, что в организме человека левоцетиризин не подвергается инверсии, то есть не происходит образования декстроцетиризина, что свидетельствует о стабильности вещества;
- обладает в 600 раз большей избирательностью к Н1-гистаминовым рецепторам, чем к другим рецепторам и ионным каналам, близким по структуре.
Среди аллергодерматозов у беременных наиболее часто встречаются атопический дерматит, распространенность которого у них составляет от 30 до 50% всех случаев. У большинства беременных женщин признаки атопического дерматита развиваются в первые два триместра гестации. Наиболее типичные симптомы атопического дерматита у беременных – резко выраженный зуд и сухость кожи, приводящие к развитию бессонницы и астеноневротических реакций, а также кожные высыпания. Атопический дерматит у беременных чаще всего локализуется на коже в области шеи, локтевых сгибов, подколенных областях, нередко отмечается в области сосков. Зачастую атопический дерматит осложняется вторичной гнойной инфекцией. Фармакотерапия атопического дерматита во время беременности требует особых мер предосторожности относительно безопасности плода. Антигистаминные препараты первого поколения ранее рекомендовались как наиболее изученные и безопасные при беременности. Тем не менее в настоящее время накоплено достаточно информации, подтверждающей безопасность антигистаминных ЛС второго поколения, что вместе с отсутствием седативных и других побочных эффектов по сравнению с препаратами первого поколения дает право предпочитать именно их назначение при беременности. Антигистаминных ЛС первого поколения необходимо избегать в течение первого триместра, предпочте- ние следует отдавать препаратам второго поколения (цетиризину, лоратадину). В литературе ряд авторов указывают на тот факт, что недавно введенные в клиническую практику ингибиторы кальцийневрина (пимекролимус и такролимус), хотя и эффективны при лечении атопического дерматита, из-за отсутствия данных о гестационной безопасности не рекомендуются для применения беременным женщинам.
Фармакотерапия при атопическом дерматите у беременных включает различные местные средства, обладающие смягчающим, увлажняющим, кератолитическим, антибактериальным, противогрибковым и другими свойствами. Для быстрого устранения воспаления и зуда у беременных при обострении атопического дерматита используют топические глюкокортикоиды (ТГК). В табл. 3 представлены основные ТГК согласно европейской классификации их клинической эффективности.
Следует подчеркнуть, что у беременных предпочтение отдается высокоактивным негалогенизированным (без фтора и хлора) ТГК, отличающимся высоким профилем местной и системной безопасности. Критериями выбора также являются индивидуальный подбор формы, удобное применение, возможность нанесения на широкие площади. Из нефторированных ТГК для наружного применения при атопическом дерматите используются гидрокортизона ацетат (гидрокортизоновая мазь), гидрокортизона бутират («Локоид»), преднизолон (преднизолоновая мазь), мометазона фуроат («Элоком»), метилпреднизолона ацепонат («Адвантан»). Для облегчения зуда, снятия шелушения и увлажнения поврежденного кожного покрова при атопическом дерматите у беременных разрешено применять в лю
Таблица 3. Европейская классификация ТГК в зависимости от их активности
Лекарственное средство | Торговое название, форма выпуска |
Класс I (cлабый) | |
Гидрокортизона ацетат | Гидрокортизоновая мазь (мазь 1%) |
Преднизолон | Преднизолоновая мазь (мазь 0,5%) |
Класс II (умеренный) | |
Флуметазона пивалат | Локакортен (мазь 0,02%) |
Класс III (сильный) | |
Бетаметазона валерат | Целестодерм-В (крем и мазь 0,1%) |
Гидрокортизона 17-бутират | Локоид (крем, мазь, липокрем 0,1%) |
Метилпреднизолона ацепонат | Адвантан (крем, мазь, жирная мазь, эмульсия 0,1%) |
Мометазона фуроат | Элоком (крем, мазь, лосьон 0,1%) |
Триамцинолона ацетонид | Полькортолон (крем, мазь 0,1%) |
Флуоциналона ацетонид | Флуцинар (мазь, гель 0,025%) |
Класс IV (очень сильный) | |
Клобетазола пропионат | Дермовейт (крем, мазь 0,05%) |
бом триместре и с первых дней лактации «Бепантен» в виде крема.
В практической деятельности при наблюдении за беременной женщиной, страдающей бронхиальной астмой, должны тщательно анализироваться ряд показателей состояния как матери, так и плода. Прежде всего следует обратить внимание на мониторинг функции легких у женщины – регулярно контролировать пиковую скорость выдоха (ПСВ), которая должна быть не менее 70% от максимальной, объем форсированного выдоха (ОФВ), проводить компьютерную флоуметрию. Внимание медицинских работников должно быть обращено на наличие существенной зависимости между сниженной функцией легких у женщин с бронхиальной астмой и преждевременными родами – это подтверждает тот факт, что тяжелая степень астмы является фактором риска неблагоприятных исходов беременности. Беременной с бронхиальной астмой надлежит измерять ПСВ с помощью пикфлоуметра дважды в день для раннего выявления нарушений дыхательной функции. Беременная должна знать, что при длительном снижении ПСВ более чем на 20% необходимо обратиться к врачу. Падение ПСВ более чем на 50% от максимального для пациентки уровня требует госпитализации в отделение интенсивной терапии. У беременных, страдающих тяжелой формой бронхиальной астмы (особенно неконтролируемой астмой), как правило, тяжелее протекает гестоз как первой, так и второй половины беременности. У таких пациенток часто развивается неукротимая рвота, что может приводить к прерыванию беременности. Мониторинг плода определяется степенью контроля астмы у матери и ультразвуковым исследованием и КТГ-оценкой состояния плода.
Профессор Л. В. Лусс, известный специалист по освещаемой проблеме, указывает на то, что ухудшение состояния и обострение бронхиальной астмы у женщин в основном отмечаются с 24–36-й недели беременности. Именно на этом сроке гестации происходят уплощение диафрагмы, некоторое повышение внутригрудного давления за счет растущей матки и рост потребности в кислороде (примерно на 30%). У плода артериальное парциальное давление кислорода (рО2) составляет лишь 1/3 или 1/4 от рО2 взрослого человека, поэтому плод очень чувствителен к гипоксии. Длительная гипоксия может приводить к преждевременно развивающимся регрессивным изменениям ворсинок плаценты, затрудняющим газо- обмен, и способствовать развитию внутриутробной гипотрофии плода.
В международном согласительном документе GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме. Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы, пересмотр 2014 г. с добавлениями 2017 г.) в разделе главы 3 о лечении бронхиальной астмы в особых популяциях или в особых условиях, включая лечение беременных женщин, подчеркивается, что «несмотря на наличие общих опасений в отношении применения каких-либо ЛС во время беременности, преимущества активного лечения бронхиальной астмы при беременности значительно перевешивают любые возможные риски, обусловленные применением обычного препарата для контроля заболевания и препаратов неотложной помощи (уровень доказательности А)». Далее указывается, что «использование ингаляционных кортикостероидов (ИКС), β2-агонистов, монтелукаста или теофиллина не сопровождается увеличением частоты пороков развития плода. Терапия ИКС предотвращает обострение бронхиальной астмы во время беременности (уровень доказательности А), а отмена ИКС во время беременности является значимым фактором риска обострений (уровень доказательности А)». На основании многочисленных исследований по гестационной безопасности фармакотерапии астмы у беременных женщин эксперты – авторы проекта GINA – считают, что «в целом, учитывая данные о нежелательных исходах при беременности в результате обострений (уровень доказательности А) и о безопасности обычных доз ИКС и ДДБА (уровень доказательности А), нецелесообразно снижение интенсивности терапии (даже управляемое) до родов».
Следует указать на то, что объем ступенчатой фармакотерапии бронхиальной астмы у беременных женщин для достижения контроля заболевания согласно национальным документам (стандартам) не отличается от рекомендуемых для всех пациентов с бронхиальной астмой. При назначении короткодействующих β2-агонистов (КДБА) для купирования острых симптомов заболевания наиболее целесообразным с позиций клинической фармакологии является использование сальбутамола. Однако необходимо помнить, что сальбутамол может вызывать тахикардию, гипергликемию у матери и плода, застой по большому кругу кровообращения у матери, нарушение кровообращения в сетчатке и ретинопатию у новорожденных. Имеются указания о том, что сальбутамол в виде «Вентолина» лучше переносится беременными, у большинства из которых имеется повышенная чувствительность верхних дыхательных путей к любым ЛС и склонность к рвотным реакциям.
Монотерапию КДБА длительно использовать не рекомендуется. По последним данным, длительное применение этих препаратов приводит к увеличению летальности от бронхиальной астмы. Ингаляционный М-холиноблокатор в виде ипратропия бромида («Атровент») может быть использован для купирования легкого приступа астмы, тем более что при ингаляционном пути введения ЛС плохо всасывается слизистой оболочкой бронхиального дерева и, следовательно, оказывает минимальное воздействие на плод. Беременным женщинам с интермиттирующей астмой при необходимости приема КДБА чаще 2 раз в неделю должна быть назначена долгосрочная базисная терапия.
В случае тяжелой персистирующей астмы Группа по изучению астмы при беременности (Asthma 10
and Pregnancy Working Group) рекомендует в качестве ЛС выбора комбинацию β2-агонистов длительного действия и ингаляционных глюкокортикоидов. Применение такой же терапии возможно в случае умеренной персистирующей астмы. В этом случае сальметерол предпочтительней формотерола из-за более длительного опыта его применения и наиболее полного изучения среди аналогов. Из ингаляционных глюкокортикоидов препаратом выбора является будесонид. Это единственное ЛС из данной группы, относящееся к категории безопасности В по классификации FDA. Многочисленные исследования подтвердили, что применение будесонида в виде ингаляций не было ассоциировано с появлением каких-либо врожденных аномалий. В то же время его использование может вызвать преждевременные роды и негативно повлиять на вес (снижение массы тела) новорожденных.
Согласно рекомендациям Группы по изучению астмы при беременности, теофиллин в рекомендованных дозах является альтернативой ИКС у беременных пациенток с легкой персистирующей астмой. Также его можно добавить к глюкокортикоидам при лечении умеренной и тяжелой персистирующей астмы. С учетом значимого снижения клиренса теофиллина в третьем триместре оптимально исследование концентрации теофиллина в крови. Следует также учитывать, что теофиллин свободно проходит через плаценту, его концентрация в крови плода сопоставима с материнской, при его применении в высоких дозах незадолго до родов у новорожденного возможна тахикардия, а при длительном применении – развитие синдрома отмены. Предполагается (но не доказана) связь применения теофиллина во время беременности с преэклампсией и повышенным риском преждевременных родов. В целом теофиллин относится к ЛС второй и третьей линии при лечении бронхиальной астмы (при остром приступе его применение нецелесообразно).
Информация о безопасности ингибиторов лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме во время беременности в настоящее время ограничена. В случаях когда женщина контролировала течение астмы применением монтелукаста, прерывать терапию данным ЛС при наступлении беременности не рекомендуется. Тем более что по классификации FDA монтелукаст относится к категории безопасности В. Относительно тактики аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) бронхиальной астмы во время беременности необходимо следовать таким рекомендациям. При назначении АСИТ необходимо предупредить пациентку, чтобы она не планировала беременность на период ее проведения. В случаях же если беременность возникла на фоне АСИТ, лечение рекомендуется продолжить; однако беременным АСИТ не назначается.
В табл. 4 приведены данные по категории безопасности согласно FDA для основных противоастматических ЛС.
Таблица 4. Критерии безопасности по FDA для основных противоастматических ЛС (с модификацией автора)
Лекарственное средство | Категория безопасности
по FDA |
Бета-агонисты короткого действия | |
Сальбутамол | С |
Бета-агонисты длительного действия | |
Сальметерол | С |
Формотерол | С |
Ингаляционные кортикостероиды | |
Бекламетазон | С |
Будесонид | В |
Флунизолид | С |
Флутиказон | С |
Мометазон | С |
Триамциналон | С |
Кромоны | |
Кромоглин | В |
Недокромил | В |
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов | |
Монтелукаст | В |
Зафирлукаст | В |
Зилеутон | С |
Теофиллины | |
Теофиллин | С |
Как видно из табл. 4, несколько используемых при лечении бронхиальной астмы ЛС отнесены к категории В, и применение препаратов указанной категории в период беременности считается предпочтительным. Большинство же представленных ЛС отнесено к категории С. Результаты исследований по ретроспективному анализу течения беременности и родов и наличия врожденных мальформаций у детей, матери которых получали какой-либо препарат, отдельные рандомизированные исследования позволяют проводить полноценную терапию любых заболеваний в период гестации препаратами из катего- рии С по FDA. На наш взгляд, в каждой конкретной ситуации, с учетом фармакологического анамнеза, следует тщательно оценивать возможности использования требуемых для лечения бронхиальной астмы ЛС с позиций клинической фармакологии.
С целью информирования медицинских работников в табл. 5 представлены обобщенные литературные данные о рекомендуемой оптимальной фармакотерапии аллергических заболеваний у беременных женщин в соответствии с принципами доказательной медицины и обязательного соблюдения требований о гестационной безопасности.
и альтернативные препараты
Нозологическая форма | Следует избегать | Альтернативные препараты | ||
Аллергический ринит | Оральные/интраназальные противоотечные средства, интраназальные антигистаминные ЛС | Предпочтительны интраназальные стероиды, прежде всего будесонид | ||
Системные антигистаминные препараты первого поколения | Цетиризин, лоратадин | |||
Большинство системных антигистаминных препаратов второго поколения | Цетиризин, лоратадин | |||
Ринит беременных | Интраназальные антигистаминные ЛС | Осторожно пытаться использовать интраназальные стероиды | ||
Бронхиальная астма | Системные кортикостероиды | Ингаляционные кортикостероиды, предпочтительным является будесонид | ||
Большинство ингаляционных β-агонистов длительного действия | Сальметерол | |||
Зилеутон | Монтелукаст, зафирлукаст | |||
Атопический дерматит | УФО-терапия, ингибиторы кальцийневрина и топические стероиды высокой активности | Негалогенизированные топические стероиды | ||
Анафилаксия | Кожные аллергологические пробы (in vivo) | Определение специфических IgE (in vitro), эпинефрин по показаниям | ||
Рецидивируюшая крапивница/отек Квинке | Метотрексат, циклоспорин, азатиоприн | Цетиризин, лоратадин | ||
Лекарственная аллергия | Кожные аллергологические пробы (in vivo) | Определение специфических IgE (in vitro) | ||
Многие вопросы фармакотерапии беременных женщин продолжают обсуждаться и постоянно пополняются новыми данными. Задача медицинских работников при лечении беременных с аллергическими заболеваниями состоит в грамотном использовании имеющихся сведений по клинической фармакологии применяемых у данных пациентов ЛС с максимальным соблюдением принципов гестационной безопасности.
Использованная литература
- Василевский И. В. Современные клинико-фармакологические подходы к лечению аллергических заболеваний / И. В. Василевский, С. В. Федорович // Аллергология. Профпатология. Гигиена. Дерматология. – Минск. – 2014. – С. 143–155.
- Василевский И. В. Антигистаминные лекарственные средства / Клиническая фармакология: учеб. пособие / И. В. Василевский, Е. Н. Скепьян; под ред. проф. М. К. Кевры. – Минск, 2015. – С. 293–307.
- Василевский И. В. Использование монтелукаста (Синглон) – новая стратегия лечения аллергических заболеваний // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2016. – № 4. – С. 77–78.
- Василевский И. В. Гестационная безопасность при фармакотерапии беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой // Аллергология и иммунология. – 2017. – Т. 18, № 3. – С. 182.
- Василевский И. В. Гестационная безопасность при фармакотерапии бронхиальной астмы у беременных женщин // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2018. – № 2. – С. 4–18.
- Лусс Л. В. Аллергия и беременность // Доктор Ру. – 2011. – № 3. – С. 36–43.
- Решетько О. В. Фармакологическая безопасность при беременности: систематический обзор применения потенциально тератогенных лекарственных средств / О. В. Решетько, К. А. Луцевич, И. И. Санина // Педиатрическая фармакология. – 2017. – № 2. – С. 127–141.